Опухолевые мутации неизвестного происхождения увеличивают в некоторых странах количество онкобольных.

Сотрудники Института Сэнгера вместе с коллегами из Калифорнийского университета в Сан-Диего, Национального медицинского исследовательского центра онкологии имени Н. Н. Блохина и ещё множества научных центров по всему миру пишут в Nature о том, что рак почек может возникать из-за мутаций, которые вызваны неизвестно чем. Как можно обнаружить мутацию и не обнаружить её причину? Мы знаем, что мутаций есть много видов: бывает, не хватает целой хромосомы или её куска, или, наоборот, появляется лишняя хромосома; бывает, удваивается последовательность целого гена; бывает, что внутри гена появляются небольшие вставки в несколько нуклеотидов, исчезновения (делеции) и повороты (инверсии). Наконец, бывают мутации, которые затрагивают только одну генетическую букву, которая может исчезнуть, или же оказаться лишней, или же поменяться на другую.

(Иллюстрация: julien Tromeur / Unsplash.com) 

Причины мутаций тоже бывают разные. Некоторые возникают просто потому, что копировальные белки, занимающиеся удвоением ДНК перед клеточным делением, работают не со стопроцентной точностью (такая неточность в копировании – общее свойство копировальных белков у всех живых организмов). Другие мутации появляются потому, что ДНК столкнулась с чем-то, что её повредило. Это может быть ультрафиолет, радиоактивное излучение, вещества-мутагены. Есть мутагены, которые возникают как побочный продукт собственной клеточной биохимии, как, например, активные формы кислорода. Так называют разновидность агрессивных молекул-окислителей, появляющихся в ходе энергетического метаболизма и повреждающих (если только клетка их не обезвредила) не только ДНК, но и белки, и липиды, и другие важные для клетки молекулы. И есть вещества, попадающие в клетки из внешней среды, вроде бензпирена – весьма токсичной и канцерогенной молекулы, которая содержится в табачном дыме, автомобильном дыме, промышленных выбросах.

Разные мутагены действуют на ДНК неодинаково, то есть каждый из них создаёт определённый рисунок мутаций. Например, бензпирен провоцирует замену генетической буквы G (азотистое основание гуанин) на букву Т (тимин). Букв всего четыре, но каждая буква стоит в определённом контексте, что может влиять на чувствительность к мутагенам. С другой стороны, у нас сейчас есть масса веществ (и не только веществ), которые вызывают мутации, и вряд ли можно найти такую клетку или линию клеток, которые на протяжении более-менее долгого времени испытывали действие одного-единственного мутагена.

Тут на помощь приходят статистические методы и огромное количество геномных данных. Чтение, или секвенирование, ДНК давно стало рутинной процедурой, и в базах данных сейчас собраны сотни тысяч и даже миллионы геномов. Многие из этих геномов характеризуют не столько человека в целом, который дал свою ДНК на анализ, сколько определённую ткань, или орган, или злокачественную опухоль. Более того, и здоровую ткань, и опухоль можно описать в буквальном смысле по клеткам, поскольку сейчас есть методы, позволяющие читать ДНК из одной-единственной клетки. А если мы хотим узнать, какой мутационный след оставляет то или иное вещество, мы можем в лаборатории обработать этим веществом культивируемые клетки, а потом прочесть их ДНК.

Однако нам известны далеко не все мутагены. Про какое-нибудь вещество или факторы среды мы сейчас и думать не думаем, что они способны вызывать злокачественные мутации. В то же время в разных странах разными видами рака болеют с разной частотой. И дело тут не только в том, что где-то онкозаболевания диагностируют лучше, а где-то хуже – дело ещё и в том, что в разных местах на человека действуют разные мутагены. Посмотрев на узор мутаций в раковых клетках, можно понять, имеем мы дело с известными мутагенами или с неизвестными. И если перед нами возникает неизвестный мутаген, можно подумать о том, что именно он может представлять собой в этом конкретном регионе.

Исследователи анализировали ДНК примерно из тысячи образцов рака почки (точнее, почечной карциномы), взятых у больных в одиннадцати странах. Статистика почечной карциномы в этих странах разная, и встречаемость различных мутационных узоров в раковых клетках тоже оказалась разной. Вполне ожидаемым результатом было обнаружить явный мутационный след аристолохиевой кислоты в образцах из стран Балканского полуострова. Аристолохиевая кислота содержится в растениях семейства Кирказоновые, которые на Балканах добавляют в пищу. Однако та же кислота, как теперь хорошо известно, чрезвычайно вредна для почек; так что неудивительно, что врачи ещё сто лет назад описали так называемую балканскую эндемическую нефропатию. (Стоит добавить, что кирказоновые растения входят в также в снадобья традиционной китайской медицины.)

Но аристилохиевая кислота – вещество известное. В японских образцах обнаружили характерную мутационную «подпись» неизвестного происхождения: эти мутации явно были связаны со злокачественностью клеток и среди образцов из Японии составляли большинство, почти не встречаясь в образцах из других стран. Зато в образцах из других стран (как и в небольшой доле японских) обнаружился другой мутационный след из сотен мутаций, которые опять же появились по неизвестной пока причине. Точнее, многие из этих мутаций обнаруживаются и в здоровых тканях, а также в опухолях других органов, однако исследователям удалось вычленить здесь именно почечно-карциномную составляющую. Новый мутационный след встречался чаще там, где люди вообще чаще болеют раком почки.

Правда, прежде чем говорить о неизвестном мутагене, химическом или нехимическом, нужно исключить наследственный фактор. Вполне может быть, что повышенная вероятность почечной карциномы свойственна потомкам какой-то этнической группы, которые сейчас в большем или меньшем количестве проживают на различных территориях. В ближайшее время исследователи собираются проверить, связан ли новый мутационный след с какими-то характерными этногенетическими признаками. Однако мутаций, который образуют в этот след, всё-таки довольно много, они явно связаны со статистикой почечного рака, и страны тут очень разные, от Бразилии и Чехии до Таиланда и Литвы. Так что, скорее всего, речь идёт о каком-то мутагене, который предстоит определить. Тут очень хорошо виден смысл подобных исследований: быстрое чтение множества образов ДНК вкупе с изощрёнными методами статистического анализа подводят нас к вопросам здравоохранения, которые касаются абсолютно всех.